美国生物学家乔治戴利曾说：如果20世纪是药物治疗时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代。

我们人体免疫系统包括: 1、免疫器官——包括脾脏、骨髓、胸腺、淋巴结、扁桃体等；2、免疫细胞——包括淋巴细胞，吞噬细胞 ；3、免疫活性物质——包括淋巴因子、抗体、溶菌酶 。而这些的存在也是肿瘤病人进行免疫治疗的基础。

肿瘤免疫疗法被称为继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤疗法。肿瘤的发生和发展主要是由于人体防御系统对癌细胞失去调节和控制，导致机体和肿瘤之间失去抗衡所致。因此，通过调动机体固有的免疫功能去抵御、杀伤并最终彻底消灭癌细胞。肿瘤免疫治疗就是通过认为的干预、激发和调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。迄今为止，肿瘤免疫疗法已有近一个多世纪的历史，由于近几年在临床实验上取得的巨大成功，肿瘤免疫疗法被《科学》杂志评为2013年十大科学突破第一位。近两年，《细胞》、《科学》、《自然》等国际顶级期刊相继发表多项该领域的突破性研究成果，制药巨头也不断推出此类型的重磅疗法。因此，该疗法是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向，受到了学术机构、医院及制药公司的广泛关注，这些似乎都预示着，免疫疗法的时代已经到来。

目前，我们通常所说的肿瘤免疫治疗策略主要包括四大类：过继性免疫细胞治疗、免疫检验点单克隆抗体治疗、肿瘤疫苗治疗、非特异性免疫刺激治疗（细胞因子治疗）。其中，过继性免疫细胞治疗和免疫检验点单克隆抗体治疗这两大类疗法，无论在临床试验效果、科研热度，还是药厂的开发力度都遥遥领先。

1、免疫检验点单克隆抗体疗法

免疫检验点抗体是通过激活正向刺激因子或抑制负向刺激因子来激活病人自身免疫系统中的T细胞从而消灭肿瘤细胞的治疗方法。单抗是由一个B淋巴细胞增生、繁殖而成的单克隆细胞所产生的抗体，与一般的抗血清不同，是针对一种抗原的抗体，特异性强、可大量生产、易标准化、分子组成均匀、单一。通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的单抗药物可以作为诊断剂或检测剂，专一性识别相关抗原，对肿瘤相关靶点特异性结合，主要通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应、补体依赖性细胞毒作用（CDC）等效应机制选择性杀伤肿瘤细胞。单克隆抗体因具有鲜明的靶向性和显著的疗效，在肿瘤治疗中发展迅速，对淋巴癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤等均有疗效。

T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC-TCR的结合，另一个是共刺激分子（OX40、4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4、PD-1/PD-L1）的信号传递，好比“油门”和“刹车”。运用OX40、4-1BB的激活剂单抗犹如“踩油门”，运用CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗如同“松刹车”。目前，负向刺激因子的抑制剂是研究的重点。以抗CTLA-4单抗为例，CTLA-4表达于大部分活化的T细胞表面，CTLA-4与CD80结合传导抑制信号，抑制T细胞的免疫反应，封闭CTLA-4后，活化T细胞可以持久发挥抗肿瘤免疫效应。免疫检验点单抗面临的挑战是，它仅能解除已经位于肿瘤边缘的T细胞的束缚或加强呈递，但不能促使T细胞攻击肿瘤，一些病人并不会进行免疫反应。

2、非特异性免疫刺激

非特异性免疫又称先天性免疫，与特异性免疫相对应，都是机体识别和排斥异己物质的机能。非特异性免疫是机体在长期的种系发育与进化过程中逐渐建立起来的天然防御功能，具有先天性、可遗传、反应迅速、作用无特异性等特点。

非特异性免疫刺激是通过刺激剂诱导非特异性免疫反应，激活巨噬细胞，增强溶酶体活性，刺激T细胞、NK细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，活化机体免疫力从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。非特异性免疫刺激剂是指能激活多数T或B淋巴细胞克隆的非特异性刺激物质，包括内毒素、脂质A、海藻糖、胸腺肽以及一些中药成分。通过刺激抗原呈递细胞来增强抗原呈递的药物包括：Toll样受体配体咪喹莫特用于治疗基底细胞癌，卡介苗用于膀胱癌局部灌注；通过抑制免疫调节T细胞来增强抗原呈递的药物包括：达利珠单抗（Daclizumab），地尼白介素-2，用于治疗皮肤性T细胞白血病及卵巢癌。这种疗法从70年代兴起，但因其毒性大、治疗时间久以及治疗肿瘤范围限制导致应用受限。

3、肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是通过激活自身免疫系统来治疗肿瘤的免疫疗法。肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、肿瘤抗原疫苗、肿瘤DNA疫苗、DC疫苗、细菌疫苗等。根据用途的不同可分为预防性疫苗和治疗性疫苗，前者可控制肿瘤的发生，后者用于化疗后的辅助治疗。

肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等导入患者体内，通过肿瘤抗原刺激体内T细胞，激发特异性细胞免疫，从而清除肿瘤的治疗方法。肿瘤疫苗具有疗效高、特异性强、不良反应小等优点，可独立治疗肿瘤，又可与手术、放疗、化疗相结合，在肿瘤综合治疗中占有重要地位。

4、过继性免疫细胞治疗

过继性免疫细胞治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy，ACT），是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫细胞治疗主要包括TIL、LAK、CIK、DC、NK 、TCR-T、CAR-T等几大类。

4.1 TIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte，肿瘤浸润淋巴细胞）

TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。TIL是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞以及NK细胞等，大多数情况下以CD3+CD8+T细胞为主。TIL的作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞，此外，还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。TIL疗法在提高多种癌症患者的生存率上发挥着重要作用，例如子宫内膜癌、结肠癌、恶性黑色素瘤等，降低患者全身复发的概率。

4.2 LAK（Lymphokine Activated Killer，淋巴因子激活的杀伤细胞）

LAK疗法是将外周血淋巴细胞在体外培养，经淋巴因子IL-2激活后扩增，回输至患者体内从而广谱地杀伤肿瘤细胞的治疗方法。LAK是淋巴因子激活的杀伤细胞，在NK细胞体外培养时、在细胞因子诱导下形成，能够杀伤对NK细胞不敏感的肿瘤细胞。LAK中存在多种具有杀菌作用的活性物质，已经发现的有穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素、LL-37等。LAK的作用机制是通过LAK细胞膜表面的IL-2受体识别IL-2，从而激活LAK细胞，不需其它辅助物质参与即可广谱抗瘤。LAK疗法与IL-2协同治疗肾细胞癌、黑色素瘤、肺癌、结肠癌等肿瘤患者，目前已获得一定的疗效。

4.3 CIK（Cytokine Induced Killer，细胞因子诱导的杀伤细胞）

 CIK疗法是将人的外周血单核细胞在体外与多种细胞因子共同培养一段时间，获得大量T淋巴细胞后回输患者体内，从而精确地杀伤肿瘤细胞而不损伤任何正常组织。CIK是人体外周血中的T淋巴细胞，膜表面标志为CD3+和CD56+，既有强大的抗瘤活性又有非MHC限制杀瘤特点，识别能力很强，能点射肿瘤细胞。CIK的作用机制是通过释放穿孔素及颗粒酶而直接杀伤肿瘤细胞，或是通过分泌多种细胞因子而间接杀伤肿瘤细胞，除此之外还能通过激活凋亡基因诱导肿瘤细胞凋亡。CIK疗法应用于清除残余癌细胞，预防复发和转移，降低放化疗的毒副作用，用于放、化疗无效的患者的治疗，用于失去手术指征或已复发转移的晚期患者，缓解症状、延长生存期。

4.4 DC（Dendritic Cell，树突状细胞）

DC疗法是将患者自身的单核细胞提取出来，在体外增殖、培养、诱导生成DC细胞，让DC细胞负载相应的肿瘤抗原后回输患者体内，诱导机体产生特异性或非特异性的免疫应答，激活人体内的天然抗肿瘤系统，从而达到杀灭肿瘤细胞的作用。DC以其形状命名，是一个异质性的群体，主要从骨髓组织、血液中分离得到，抗原呈递性比普通细胞强1000倍，能有效激活初始T细胞。DC的作用机制是重建免疫监视细胞功能，随血液在全身各处主动搜索、识别肿瘤细胞，诱导产生大量效应T细胞并促使其迁移至肿瘤部位，辅助T细胞分泌多种细胞因子，加速T细胞杀死肿瘤细胞过程。DC细胞对血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系统等多个系统肿瘤细胞均有杀伤作用。

4.5 NK（Natural Killer，自然杀伤细胞）

NK疗法是将患者体内的NK提取出来，利用细胞培养技术在体外大量繁殖后再回输患者体内，从而发挥调节免疫反应及直接杀伤肿瘤细胞的作用。NK是人体防御体系的第一道屏障，表面标志为CD3-CD56+，杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK的作用机制为释放穿孔素、细胞因子等杀伤肿瘤细胞，活化的NK可发挥调节免疫作用。NK疗法目前应用于非特异性抗肿瘤和抗病毒感染，清除体内坏死细胞及脂肪等垃圾，抗衰老等。

4.6 TCR-T（T Cell Receptor，T细胞受体）

TCR-T疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因工程技术引入新的基因，使转基因T细胞表达能够识别癌细胞的TCR-T，回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。TCR是T细胞表面的特异性受体，与CD3结合形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。TCR-T的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TCR从而有效识别肿瘤细胞，引导T细胞杀死肿瘤细胞。TCR-T疗法在黑色素瘤治疗上取得了突破性进展，同时也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治疗中取得了一定的成效。 

4.7 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受体）

CAR-T疗法的原理与TCR-T疗法相似，通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR，将改造后的T细胞回输至患者体内，生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死肿瘤细胞。CAR是T细胞表面的嵌合抗原受体，能够以非MHC限制性的方式识别肿瘤细胞。CAR-T的作用机制是利用基因工程技术修饰T细胞，使其能够特异性识别并杀死癌细胞。抗CD19 CAR-T在血液系统恶性肿瘤的研究上取得了令人瞩目的成绩，同时也应用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等。

4.8 CAR-NK

CAR技术的诞生不仅仅催生了Car-T这一肿瘤细胞的克星，也催生了其他的对抗肿瘤的新思路。CAR-NK就是这样一种沿用了“钥匙+尖刀”思路的新型技术，并将原来的“尖刀”——T细胞替换为NK细胞，希望能够更安全、更有效的杀伤肿瘤细胞。NK细胞又叫自然杀伤细胞，本身就是一种重要的免疫细胞。和T细胞相比，NK细胞对肿瘤的杀伤力更强，免疫原性更低，是一个非常有潜力的“尖刀”候选人。经过CAR结构修饰后的NK细胞，也能够高效的识别肿瘤细胞，并通过释放杀伤介质、诱导细胞凋亡等多种手段杀伤肿瘤细胞。Car-NK技术不仅仅有着和Car-T技术类似的一系列优点，也有着Car-T所不具备的特点。首先，Car-NK解决了困扰Car-T技术最大的问题——细胞因子风暴的风险问题。Car-NK不会产生致死性的淋巴因子风暴，因此比Car-T更加安全。其次，Car-NK不像Car-T细胞那样会在人体内大量增殖并长期存在。有人认为这一特性或许会导致Car-NK细胞疗效不如Car-T，但是从安全性的角度来说，这种特性反而避免了经过基因修饰的免疫细胞长期存在于人体可能导致的一系列未知的风险。